БИНГО! Понимание полигенного наследования

Каждый знает старинную игру: вы кладете бобы или другие фишки на нумерованные квадраты в сетке, после того как кто-то объявляет числа, в произвольном порядке выпадающие из коробки. Первый игрок, сформировавший линию фишек вдоль сетки в любом направлении, кричит «Бинго!».

Разведение собак напоминает игру в Бинго, но вместо бобов вы используете гены. Когда выстраивается правильная комбинация, один или более щенков в вашем помете может проявлять полигенный признак: Бинго!

Полигенные признаки, возможно, сложнее всего понять заводчикам. Их однозначно труднее всего контролировать в программе разведения, хотите вы некий признак или нет. Фенотип собаки – то, что вы видите или сложившийся характер – проистекает от смешанных действий множественных генов. Иногда, как и в случае с дисплазией, генетический потенциал может колебаться от воздействий окружающей среды.

К сожалению, многие наследственные болезни, такие как ДТС, полигенны. Она следует нерегулярному образу наследования: некоторые собаки никогда не произведут ДТС, другие могут произвести ее вдруг, а некоторые часто производят ее. В некоторых семьях она будет в каждом поколении, а другие несколько поколений могут с ней вообще не встретиться. Отличные бедра могут произвести дисплазию, а больные родители могут родить здорового потомка. Произведет ли собака ДТС или нет, зависит в точности от комбинации генов, которые у нее есть и от того, с кем ее повяжут. И даже хотя окружающая среда тоже играет свою роль, у собаки не будет ДТС, пока у нее не будет генов, нужных для этого.

Мысли о различных генах, которые способствуют полигенным признакам, как буквы в слове БИНГО могут помочь вам представить что происходит, когда они переходят от одного поколения собак к следующему. Ради этого обсуждения скажем, что чтобы произвести полигенный признак, у собаки должны быть определенные аллели – или разновидности – пяти различных генов прежде, чем у нее будет этот признак. Назовем их Б И Н Г и О. если у собаки есть любая комбинация аллелей генов, не совпадающих с БИНГО, у нее не будет этого признака. БИНГо не даст этот признак, и БИнГО тоже. Такие собаки, с неполным набором – носители признака, но они произведут его, только если их повязать с собакой, у которой есть недостающие аллели.

Вы можете повязать БиНГО с БиНГО и никогда не увидеть признак, но повязав однажды собаку, у которой присутствует И вместо и, можно получить щенков БИНГО. Очевидно, что собака, имеющая только один аллель БИНГО, будет производить признак намного реже, чем та, у которой есть все из них, кроме одного. В действительности, собаку, у которой есть только О, могут никогда не повязать с той, у которой есть БИНГ, и поэтому она никогда не произведет признак, даже хотя она носитель.

Хотя мы не думаем об этом как о таковом, окрас шерсти является результатом действия множественных генов. Некоторые определяют окрас (черный, голубой, желтый). Другие дают рисунок (пятнистый, пегий, мерль). Специфическая комбинация аллелей гена окраса определяет, какой окрас будет у вашей собаки. Например, у австралийской овчарки с приемлемым окрасом блю мерль с желтовато-коричневым подпалом будет генотип, который может быть описан следующим образом: at- B- C- D- E- gg kk Mm si-. Несколько генов должны быть доминантными, другим надо два рецессивных. Там, где один аллель и черточка, может быть два разных аллеля, второй знак – это отмеченный аллель, а другой – такой же или рецессивный по отношению к нему. Поменяйте один аллель, и у вас может получиться собака совсем другого окраса: пара аллелей m делает собаку черным триколором; доминантный К убирает желтовато-коричневый подпал.

Поддерживать желательные полигенные признаки проще, чем избавиться от них, но все равно вы можете повязать пару БИНГО и получить неудачный помет. Кропотливая селекция для получения БИНГО через много поколений может в конечном счете привести к тому, что признак станет очень распространенным. Даже в этом случае получится случайный щенок не-бинго, потому что есть шанс совпадения аллелей не-бинго, которые присутствуют в генофонде с низкой частотой.

Полностью избавиться от полигенного признака крайне сложно, если не невозможно. Если предки вашей собаки произвели нежелательное БИНГО, некоторые или все гены могли перейти к вашей собаке. Если Лаки сильно лайнбредный на вязку Старого Прадеда/Прабабки, а про них известно, что они произвели БИНГО, то Лаки явно будет нести хотя бы несколько этих генов, даже если сам он не обладает этим признаком. Чем больше предков имели или произвели БИНГО и чем ближе они в родословной, тем больше шансов, что Лаки будет по крайней мере носителем.

К сожалению, мы много чего не знаем о полигенных болезнях. Некоторые не проявляются, пока собака не повзрослеет, а она уже может быть повязана. Иногда ставится не четкий диагноз. Мы не всегда можем предсказать, какие случаи могут быть контролируемы, а какие искалечат собаку или будут летальными. И в большинстве пород мы можем только угадывать специфику наследования. В то время, как есть возможность с помощью осторожной, усердной селекции многих поколений очистить линию от признака, его отсутствие не означает, что вы исключили БИНГО. Возможно, вы исключили только Г.

Распространенная дилемма заводчиков, это открытие того факта, что одна из ваших собак является полубратом/полусестрой собаки с нежелательным полигенным признаком. С помощью полубрата/полусестры вы узнаете, что общий родственник имеет какую-то часть БИНГО. Поэтому, вероятно, ваш полубрат унаследовал что-то из этого. В зависимости от того, какие гены имеет другой родитель вашей собаки, может быть, она набрала еще несколько - возможно достаточно для того, чтобы получить БИНГО. Даже без полного набора БИНГО она носитель. Если вы собираетесь вязать собаку, другая часть ее родословной должна быть чистой от этого признака насколько возможно. Будущие партнеры этой собаки тоже должны быть из семей, чистых от этого признака.

Так как инбридинг и лайнбридинг в себе и собой не увековечивают нежелательные полигенные признаки, риск их применения увеличивается, если вы делаете лайнбридинг на собак, которые несут необходимые аллели. Делая так, вы можете невольно увеличить частоту тех генов в группе собак, которых вы используете для разведения. Коэффициенты инбридинга могут показать вам, какие скрещивания менее лайнбредны, но коэффициенты инбридинга, это только часть картины. Если есть определенные собаки в родословной, которые поднимают COI и не имеют проблем с признаком, COI не скажет вам ничего о том, сможете вы получить признак или нет.
Близкий инбридинг и сильный лайнбридинг на собаку БИнГО никогда не произведут больного щенка. Но если вы сделаете ауткросс на линию, в которой встречается Н, вы можете «вдруг» получить генетическую проблему, от которой ваша линия была «чистой». Это называется «сюрприз ауткроссинга». Ауткроссинг поможет только если в линии, на которую вы делаете ауткросс, отсутствуют аллели БИНГО.

Кропотливая и последовательная селекция против признака путем исключения аллелей БИНГО может просто не быть оправданной. Это может быть невозможно. Генетики недавно открыли, что гены многофункциональны. Когда-то мы думали, что у собак 80-100К генов, сегодня мы знаем, что их число на самом деле ближе к 40К. Разные части генов делают разные вещи. Они могут иметь разные функции, разные качества в жизни, или делать разную работу в разных тканях. Возможно, что Н выгоден, когда он один, и становится проблемой только при сочетании БИНГО. Попытки исключить его могут привести к большим проблемам, чем тот признак, от которого вы хотите избавиться.

Если признак БИНГО не проявляется до более позднего времени жизни, затронутая собака может быть повязана. Хотя она передаст эти аллели своим потомкам, маловероятно, что она передаст весь набор, так как не все будут доминантными. Собака может дать только половину своих генов потомку. Если она больна, эти потомки обязательно получат некоторую часть БИНГО, но у щенков не будет этого признака, если другой родитель не передаст недостающие аллели.

Отдельные гены, составляющие БИНГО, могут быть доминантными, рецессивными, со-доминантными или с неполной доминантностью. Эти гены могут иметь только пару или несколько разных аллелей. Только один или несколько из возможных аллелей могут вносить вклад в БИНГО. Некоторые гены могут противодействовать другим. Гены могут работать совместно, чтобы произвести фенотип БИНГО. Даже если один ген БИНГО находится на Х хромосоме, вы получите больше кобелей с этой чертой, чем сук.

Давайте взглянем на окрас шерсти с другой стороны: допустим, что все другие окрасы возможны в вашей породе, но блю-мерль неприемлем. Так как могут случиться все окрасы, действия других генов окраса могут запутать нас в этом вопросе или не дадут нам узнать, является ли собака генетически блю-мерлем.

Ген S (белые пятна) имеет несколько аллелей, вызывающих различное количество белого рисунка, от отсутствия белого до полностью белой собаки. Если у собаки два аллеля чрезвычайно белого, вы не сможете определить, является ли она мерлем. Пегие собаки и собаки с ирландской пятнистостью будут иметь обрывки рисунка, но они могут быть очень маленькими. Такое выражение черты способствует тому, что заводчики решают, что это, возможно, не важно, потому что у собаки есть «всего чуть-чуть» ее. Однако, гены присутствуют, и она будет размножаться, как блю-мерль, даже если вы видите только мизерный клочок окраса.

Это пример того, какой признак можно назвать доминантным с вариабельной экспрессивностью. Окрас требует два доминантных гена, однако различные выражения признака – большие цветные пятна, маленькие или отсутствие их, зависит от другого гена. Это черты не одного гена; они полигенны. Поэтому оба родителя потомка с признаком делают вклад аллелей, необходимых для создания этого признака. Они оба носители.

Самый рецессивный аллель локуса Е дает желтый окрас. Если собака с генотипом блю-мерль обладает двумя копиями рецессивного е, вы не сможете сказать, что это мерль. Это можно назвать доминантностью с неполной пенетрантностью, что значит, что иногда вы получите признак, а иногда нет. Это также вид полигенного наследования, и свой вклад делают оба родителя.

Чтобы крутануть волчок БИНГО на неполную и вариабельную пенетрантность, рассмотрите следующий сценарий: В доминантен, а ИНГО нет. Б и О необходимы для выражения признака, а ИН и Г дополняют их, давая варианты проявления или прогрессирования болезни. Какие-то случаи будут хуже других (вариабельная экспрессивность). Большинство окажутся унаследованными в доминантной модели, но каждый раз, когда бИНГО будет повязан с БИНГо, оба из которых нормальные, результатом будет БИНГО (вариабельная пенетрантность).

Добавочные гены, как ИНГ из примера выше, часто относятся к «модификаторам». Это гены, которые налаживают количественный фенотип, например длину шерсти, рост собаки, тяжесть костяка. Добавочные гены могут определять такие вещи, как порог припадка при первичной эпилепсии или возраст появления катаракты.

Другие гены модификаторы качественные: несколько комбинаций аллелей S дадут ирландский рисунок. Модификаторы определяют, будет ли это воротник, белые ноги, белые колени или лоб.

Отдельно взятые гены могут иметь любой метод наследования. У окраса мы знаем главные гены, и мы знаем, что они делают для собаки. Мы распознаем фенотип и хорошо понимаем то, как он может наследоваться. По большей части, мы видим окрас до того, как щенки покидают родильное место. Но окрас шерсти – исключение; для большинства полигенных признаков мы мало что знаем об этом.

Для людей естественно искать простейший ответ на вопрос. Не редко можно услышать утверждения о полигенной болезни, основанные не более, чем на надежде, что один или большинство вовлеченных генов доминантные. Это опасная игра. Чем больше генов вовлечено в полигенный признак, тем меньше вероятность, что у всех из них будет одинаковый метод наследования. Большинство мутаций, вызывающих болезни, скорее не простые доминантные, потому что и природа, и заводчики активно пытаются от них уйти.

Мы никак не можем оценить, сколько генов вовлечено в эти признаки, или по какому методу наследования они передают свои индивидуальные вклады в общий признак. Было бы весьма недальновидно предполагать, что вовлечено очень небольшое число доминантных генов просто потому, что это дает нам повод заявить, что нежелательный результат это вина не чьей-то собаки, а той, с которой она была повязана. А так как эти признаки обычно возникают у потомков нормальных родителей, как на земле мы можем знать, кто из них что дал?

Есть надежда, что когда-нибудь наука найдет способ определения генотипа полигенных признаков. Ранние исследования по генетическим болезням собак были сфокусированы на наследовании по одному гену. Эти признаки было легче всего отследить. Сегодня, когда ученые могут разобрать структуру ДНК собаки, они могут и начать определять полигенные признаки.

Одним из них является эпилепсия у бельгийских овчарок и тервюренов. Исследователи открыли, что в этих близко родственных породах есть один ген главного воздействия и другие, которые способствуют его выражению. Предпринимаются попытки разработки проверочного теста на этот ключевой ген. Его контролирование может кардинально снизить или совсем исключить эпилепсию у этих пород.

Когда разработаны генетические тесты, мы можем работать в направлении их исключения, но даже так мы не можем полностью убрать из породы все аллели БИНГО. При наличии скринингового теста, если вы знаете, что у кобеля есть Б и Г, а у суки есть только И, вы смело можете их вязать. Но если у суки вместе с И есть еще Н и О, то она не подходит вашему кобелю. Даже если вы знаете генотипы родителей, вы не узнаете то, как аллели БИНГО выпадут у щенков, так что вам потом следует проверить каждого, кто должен вязаться, чтобы можно было сравнить результаты с результатами потенциальных партнеров. Таким путем вы сможете избежать вязок, которые произведут эту болезнь. Дело не в том, чтобы полностью искоренить все аллели БИНГО, а чтобы производить здоровых щенков. Благодаря скрининговым тестам мы сможем даже рассматривать гены очень серьезных болезней как разновидность дефекта, а не как автоматическую причину вывести животное из породного генофонда.

Если нет какого-либо скринингового теста, то лучшее, что могут делать заводчики, это оценить риск и стараться снизить его путем тщательного отбора пар. Это может значить никогда не повязать отличную во всех других отношениях собаку, так как риск слишком велик. Анализ риска полностью не предотвратит нежелательные признаки, но это лучший инструмент из имеющихся на сегодняшний день. Однако, он зависит от открытого обмена информацией между заводчиками о том, что у собаки была болезнь или что она произвела ее.

Пока не станут доступными генетические тесты, заводчикам надо накапливать как можно больше информации и о положительных, и об отрицательных признаках. Не только об их собственных собаках, но и об их родственниках. Тщательное изучение родословных, включая вертикальные родословные, куда входят братья/сестры собаки и их предки, отмечание тех собак, которые имели или произвели признак, сколько их в родословной и насколько они близкородственны изучаемой собаке, помогут заводчику оценить вероятность того, что конкретная собака имеет или несет признак.

С помощью аккуратного ведения записей, усердного изучения родословных, и – когда они станут доступными – генетических скрининговых тестов заводчик может прогрессировать в направлении желательных полигенных признаков и уходить от нежелательных. При высоком уровне откровенности и сотрудничестве заводчиков прогресс наступит еще быстрее. Когда-нибудь никому не придется кричать «БИНГО!» из-за плохой линейки выпавших фишек.

Автор выражает признательность Мишель Бети за предложенную концепцию БИНГО в дискуссионном списке EpiGenes.